Une piste prometteuse dans la prévention des décès

Un consortium international auquel participent des chercheurs du Centre universitaire de santé McGill (CUSM) croit avoir trouvé ce qui cause la détérioration rapide de l’état de certains patients souffrant de la COVID-19 et leur décès. L’équipe de Montréal prévoit même de lancer sous peu des essais cliniques visant à vérifier si un médicament actuellement employé pour traiter la fibrose kystique permettrait d’atténuer une réaction immunitaire particulière qui survient chez les personnes sévèrement atteintes et qui compromet la fonction des différents organes de l’organisme.

Tous les scientifiques de ce consortium, appelé NETwork, mènent des recherches sur les NET, soit les pièges extra-cellulaires de neutrophiles (Neutrophil Extracellular Traps), qui sont des structures que des globules blancs, appelés neutrophiles, relâchent dans la circulation sanguine dans divers contextes inflammatoires, notamment chez des patients atteints de cancer ou d’une maladie auto-immune, comme le psoriasis, l’arthrite rhumatoïde et le lupus.

Les NET ont été découverts en 2004 par une équipe allemande qui avait observé qu’à la suite d’une infection bactérienne, les neutrophiles déversaient leur ADN dans les micro-vaisseaux et que cet ADN formait un genre de toile d’araignée sur laquelle étaient attachées des molécules antibactériennes, notamment des enzymes, qui tuaient les bactéries.

La Dre Mikala Egeblad, du Cold Spring Harbor Laboratory, dans l’État de New York, plusieurs autres collègues de Californie, du Texas et de l’Utah, ainsi que moi-même, à McGill, nous avons mis sur pied en une à deux semaines une collaboration qui, autrement, aurait pris des années à se former

 

« Ces NET qui se forment dans la micro-circulation chez un patient infecté représentent vraisemblablement un moyen de dernier recours que les neutrophiles déploient pour capturer les bactéries en circulation et les tuer. Mais cet arsenal antibactérien peut aussi avoir des effets toxiques sur divers organes, dont les poumons, les reins et le foie. C’est une arme à double tranchant », explique le Dr Jonathan Spicer, clinicien chercheur à l’Institut de recherche du CUSM. Quand mes collègues et moi-même avons pris connaissance des observations effectuées par des chercheurs chinois et italiens sur les patients atteints de la COVID-19 qui se détérioraient rapidement [soit d’épaisses sécrétions de mucus dans les voies respiratoires, des lésions pulmonaires étendues et de multiples caillots dans le sang], on a tout de suite pensé que cela ressemblait vraiment à un phénomène arbitré par les NET. J’ai d’abord échangé quelques commentaires sur Twitter avec Jason Knight de la University of Michigan, et on s’est alors rendu compte qu’on pensait tous à la même chose.

« La Dre Mikala Egeblad, du Cold Spring Harbor Laboratory, dans l’État de New York, plusieurs autres collègues de Californie, du Texas et de l’Utah, ainsi que moi-même, à McGill, nous avons mis sur pied en une à deux semaines une collaboration qui, autrement, aurait pris des années à se former. On a alors échangé toutes les données qui arrivaient et on les a partagées aussi avec les compagnies pharmaceutiques qui fabriquent des molécules pouvant s’attaquer aux NET. Et on a écrit un papier qui est publié aujourd’hui dans le Journal of experimental medicine, raconte le Dr Spicer.

Cet article formule l’hypothèse que les NET auraient un rôle très important à jouer dans la COVID-19. Le consortium est déjà à l’œuvre pour le démontrer à la fois par des études moléculaires sur des patients atteints de la maladie, mais aussi en lançant des essais cliniques sur des médicaments déjà existants. « Certains de ces médicaments sont connus depuis longtemps et l’industrie ne voulait pas nous les fournir pour qu’on les essaie chez les cancéreux et les personnes atteintes de maladies inflammatoires, mais maintenant, en raison de la pandémie, les choses roulent beaucoup plus vite, et l’industrie se montre intéressée, et ce, autant pour les médicaments qui sont déjà disponibles que pour les nouvelles molécules qui sont plus prometteuses, mais qui n’ont pas fait l’objet d’études sur leur innocuité », se réjouit le Dr Spicer.

McGill sera l’un des premiers centres à lancer dans les prochaines semaines des essais cliniques visant à tester ces médicaments chez des patients atteints de la COVID-19. Un des médicaments qu’on étudiera sera une molécule mise au point par la Compagnie Roche dans les années 1990 pour traiter les personnes atteintes de la fibrose kystique. Il s’agit d’une enzyme, la désoxyribonucléase (ADNase) qui est normalement présente dans notre sang et qui a pour rôle de dissoudre les bouts d’ADN relâchés dans la circulation par les cellules mortes lors d’un traumatisme. Ce médicament est administré depuis 25 ans aux personnes souffrant de la fibrose kystique pour éclaircir le mucus qui se forme dans leurs poumons. Le mucus qui encombre leurs poumons est épais non seulement en raison de la mutation génétique que portent ces personnes, mais aussi en raison de l’ADN relâché par les nombreux neutrophiles qu’il contient, car l’ADN qui se retrouve en solution est très collant, d’où l’efficacité de ce médicament qui s’attaque aux NET, précise le chercheur.

« On pense que ce même médicament pourrait être bénéfique chez les patients atteints de la COVID-19 qui ont également des problèmes de mucus », fait-il remarquer avant d’ajouter qu’il a été démontré dans d’autres contextes que les NET contribuent aussi à la formation de caillots dans le sang.

« Or, plusieurs publications récentes sur la COVID-19 indiquent qu’un grand nombre de patients font des thromboses (formation d’un caillot) pour des raisons qu’on ne comprend pas. Nous croyons que les NET qui ont été détectés chez ces patients joueraient probablement un rôle important dans la formation de ces thrombus. L’ADNase pourrait ainsi permettre de limiter les thromboses qui sont responsables de la détérioration générale des patients et de leur décès », fait valoir le Dr Spicer. De multiples microthromboses se forment en effet un peu partout dans la circulation sanguine, « dans les capillaires pulmonaires où elles empêchent l’oxygénation du poumon, mais aussi dans les capillaires du rein, du foie et du cerveau notamment, où elles affectent la fonction de ces organes. Les micro-caillots qui affectent les poumons les empêchent de remplir correctement leur fonction respiratoire, mais aussi l’inflammation qu’engendrent les NET induit des changements au niveau des alvéoles pulmonaires qui entravent les échanges de gaz. Ce phénomène est amplifié particulièrement chez les patients qui tombent très malades et qui vont mourir », explique le Dr Spicer avant de souligner que ce ne sont pas nécessairement tous les patients atteints de la COVID-19 qui formeront des NET. « On voit que certains sont plus prédisposés à en produire, notamment ceux qui souffrent d’un cancer ou d’une maladie chronique. Or, ce sont ceux-là qui succombent le plus souvent à la COVID-19 », dit-il.

Toutes ces observations semblent indiquer qu’une thérapie visant les NET pourrait prévenir ces complications le plus souvent fatales.

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